Що таке муковісцидоз?

Муковісцидоз (МВ) — мультисистемне  аутосомно-рецесивне спадкове захворювання, спричинене патогенними змінами гена CFTR (трансмембранний регулятор провідності МВ). Типові симптоми та ознаки включають стійку легеневу інфекцію, недостатність підшлункової залози та підвищений рівень хлоридів поту. Діагностика CF базується на виявленні генетичних та/або функціональних аномалій гена CFTR.

На сьогодні відомо більше 2000 мутацій гена CFTR

Україна входить до зони, де муковісцидоз є поширеним за етнічно-регіональним принципом.

Чому так відбувається? 

У людей з муковісцидозом мутації в гені регулятора трансмембранної провідності муковісцидозу (CFTR) призводять до дисфункції білка CFTR. Коли білок не працює належним чином, він не може допомогти перемістити хлорид — компонент солі — на поверхню клітини. Без хлориду, який притягує воду до поверхні клітин, слиз у різних органах стає густим і липким.

У підшлунковій залозі накопичення слизу перешкоджає вивільненню травних ферментів, які допомагають організму засвоювати їжу та основні поживні речовини, що призводить до недоїдання та поганого росту. У печінці густий слиз може блокувати жовчні протоки, викликаючи захворювання печінки. У чоловіків МВ може вплинути на їх здатність мати дітей.

Симптоми захворювання: 

Важливо памʼятати, що за допомогою неонатального скринінгу можна діагностувати муковісцидоз ще до моменту появи симптомів. 

Деякі люди можуть не відчувати симптомів до підліткового або дорослого віку. Люди, яким діагноз не встановлюється до зрілого віку, як правило, мають більш легкий перебіг хвороби та частіше мають нетипові симптоми, такі як повторювані напади запалення підшлункової залози (панкреатит), безпліддя та рецидивуюча пневмонія.

У людей з муковісцидозом рівень солі в поті перевищує норму, тому  коли батьки цілують дитину можуть відчути значний солоний смак.

Більшість ознак і симптомів CF впливають на дихальну систему та систему травлення.

Респіраторні ознаки та симптоми (45% пацієнтів мають один або більше симптомів): 

• Постійний продуктивний кашель (з виділенням густого слизу)
• Хрипи
• Задишка навіть при легких фізичних вправах
• Повторні легеневі інфекції
• Запалені носові ходи або закладений ніс
• Рецидивуючий синусит
• Поліпи носа
• Пальці у вигляді барабанних палочок (розширені на кінчиках)

Ознаки та симптоми зі сторони системи травлення:

• Жирний стілець з неприємним запахом
• Поганий набір ваги , розвитку –28% пацієнтів
• Хронічний або важкий закреп, який може включати часте напруження під час спроби випорожнення, що зрештою призводить до того, що частина прямої кишки виступає за межі заднього проходу (ректальний пролапс)
• Недостатність підшлункової залози
• Синдром дистальної кишкової непрохідності (DIOS)
• Меконіальний ілеус – 20% пацієнтів
• Діабет, пов’язаний з кістозним фіброзом (CFRD)
• Нестачі вітамінів
• Рецидивуючий панкреатит
• Тривала неонатальна жовтяниця
• Біліарний цироз з портальною гіпертензією
• Дерматит, схожий на acrodermatitis enteropathica, з дефіцитом жирних кислот і цинку
• Заворот у внутрішньоутробному житті

Симптоми повʼязані з сечостатевою системою:

• Двостороння відсутність сім’явиносної протоки
• Чоловіче безпліддя
• Знижена жіноча фертильність
• Нефролітіаз і нефрокальциноз

Інші симптоми: 

• Гіпохлоремічний, гіпонатріємічний алкалоз
• Псевдопухлина головного мозку
• Остеопороз.
• Аквагенні зморшки на долонях – зморшки та вузлики, які розвиваються після кількох хвилин занурення у воду пов’язані з мутаціями CFTR)

Діагностика

Наразі в Україні діє програма неонатального скринінгу, яка дозволяє протягом 1 місяця життя встановити чи спростувати діагноз муковісцидозу.

Скринінг новонароджених зазвичай включає два серійних аналізи; немовлят з ненормальними результатами першого аналізу перевіряють повторно за допомогою другого аналізу. Два аналізи, які використовуються для скринінгу новонароджених, це сироватковий імунореактивний трипсиноген (IRT) і аналіз дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) на мутації в гені регулятора трансмембранної провідності CF (CFTR). IRT використовується як початковий скринінговий тест і супроводжується другим тестом ДНК зразку (протокол IRT/DNA).

Для встановлення діагнозу застосовують наступні критерії: 

1. Принаймні одне з наступного:

• Одна або кілька типових фенотипових ознак МВ:
  • Хронічне захворювання легень
  • Хронічний синусит
  • Характерні порушення шлунково-кишкового тракту та харчування
  • Синдроми втрати солі
  • Обструктивна азооспермія
• Історія МВ у брата або сестри
• Позитивний скринінговий тест новонароджених

1. ПЛЮС принаймні один із наступного:

• Підвищена концентрація хлоридів поту
• Дві мутації гена CFTR, які, як відомо, викликають CF на окремих алелях
• Аномалії тестування NPD, типові для CF (позитивний тест вимірювання трансепітеліальної різниці назальних потенціалів)

Інтерпретація результатів аназілу хлоридів поту

• Нормальна концентрація ≤29 ммоль/л . Діагноз МВ малоймовірний
• Від 30 до 59 ммоль/л – проміжний рівень , діагноз СF можливий, рекомендовано додаткове тестування*
• ≥60 ммоль/л Аномальний результат, який може відповідати діагнозу МВ, якщо підтверджено другим тестом і наявні клінічні симптоми, що відповідають МВ.

У минулому у більшості пацієнтів МВ діагностували після появи симптомів. Через розширення програм скринінгу новонароджених протягом останніх 20 років відбулося різке збільшення кількості випадків МВ, виявлених до появи симптомів. Доведено, що особи, яким діагностовано МВ до появи симптомів, мають кращу функцію легенів, показники нейрокогнітивного тестування та краще засвоєння нутрієнтів пізніше в житті.

Ультазвуковий скринінг та можливі знахідки 

Деякі випадки МВ супроводжуються аномальними результатами рутинного пренатального ультразвукового дослідження, наприклад гіперехогенний кишечник. Ризик МВ найвищий, якщо є ознаки меконіального перитоніту (розсіяні кальцифікати спостерігаються по очеревині плода), розширення кишечника або відсутність жовчного міхура . Якщо на УЗД плода виявлено дані ознаки, необхідно запропонувати скринінг батьків на носійство CF.

На додаток до специфічних даних, описаних вище, CF може бути пов’язаний з передчасними пологами та низькою вагою при народженні

Фактори ризику

Оскільки муковісцидоз є спадковим розладом, він передається в сім’ях, тому сімейний анамнез є фактором ризику. Хоча CF зустрічається у всіх рас, найчастіше він зустрічається у білих людей північноєвропейського походження.

Ускладнення

Ускладнення муковісцидозу можуть вражати дихальну, травну та репродуктивну системи, а також інші органи.

Ускладнення з боку дихальної системи

Пошкодження дихальних шляхів (бронхоектатична хвороба). Муковісцидоз є однією з головних причин бронхоектазів, хронічного захворювання легенів з аномальним розширенням і рубцюванням дихальних шляхів (бронхів). Як результат виникає дихальна недостатність, рецидивуючі інфекції, через не здатність системи бронхів та бронхіол до типового очищення

Хронічні інфекції. Густий слиз у легенях і носових пазухах є ідеальним середовищем для розмноження бактерій і грибків. Люди з муковісцидозом часто можуть мати інфекції пазух носа, бронхіт або пневмонію. Інфекція бактеріями, які стійкі до антибіотиків і важко піддаються лікуванню, є поширеним явищем.

Поліпи у носових ходах. Оскільки слизова носа запалена та набрякла, на ній можуть з’явитися м’які м’ясисті новоутворення (поліпи).

Відкашлювання крові (кровохаркання). Бронхоектатична хвороба може виникати поруч із кровоносними судинами в легенях. Поєднання пошкодження дихальних шляхів та інфекції може призвести до кровотечі. Часто це лише невелика кількість крові, але це також може бути небезпечним для життя.

Пневмоторакс. У цьому стані повітря просочується в простір, що відділяє легені від грудної стінки, і частина або вся легеня спадається. Це частіше зустрічається у дорослих з муковісцидозом. Пневмоторакс може викликати раптовий біль у грудях і задишку. Люди часто відчувають булькання в грудях.

Дихальна недостатність. З часом муковісцидоз може пошкодити легеневу тканину настільки сильно, що вона перестане працювати. Функція легенів зазвичай погіршується поступово, і це зрештою може стати небезпечним для життя. Дихальна недостатність є найбільш частою причиною смерті.

Важкі непередбачувані загострення. У людей з муковісциозом можуть погіршуватися респіраторні симптоми, такі як кашель із виділенням слизу та задишка. 

Ускладнення з боку травної системи

Дефіцити харчування. Густий слиз може блокувати трубки, які несуть травні ферменти від підшлункової залози до кишечника. Без цих ферментів організм не може засвоювати білок, жири або жиророзчинні вітаміни. Це може призвести до затримки росту, втрати ваги або запалення підшлункової залози.

Цукровий діабет. Підшлункова залоза виробляє інсулін, який необхідний організму для використання цукру. Муковісцидоз підвищує ризик діабету. Близько 20% підлітків і 40-50% дорослих з МВ розвивають діабет.

Захворювання печінки. Трубка, яка переносить жовч із печінки та жовчного міхура в тонкий кишечник, може закупоритися та запалитися. Це може призвести до проблем з печінкою, таких як жовтяниця, жирова хвороба печінки та цироз, а іноді й жовчні камені.

Кишкова непрохідність. Непрохідність кишківника може виникнути у людей з муковісцидозом у будь-якому віці. Також може виникнути інвагінація, стан, при якому сегмент кишечника ковзає всередину сусіднього відділу кишечника.

Синдром дистальної кишкової непрохідності (DIOS). DIOS – це часткова або повна непрохідність у місці з’єднання тонкої кишки з товстою, що потребує невідкладного лікування.

Ускладнення з боку репродуктивної системи

Безпліддя у чоловіків. Майже всі чоловіки з муковісцидозом є безплідними, оскільки трубка, яка з’єднує яєчка та передміхурову залозу (сім’явивідна протока), закупорена слизом або зовсім відсутня. Певні методи лікування безпліддя та хірургічні процедури іноді дозволяють чоловікам із МВ стати біологічними батьками.

Зниження фертильності у жінок. Хоча жінки з муковісцидозом можуть бути менш фертильними, ніж інші жінки, вони можуть завагітніти та успішно народити. Проте вагітність може погіршити ознаки та симптоми МВ

Ускладнення з боку серцево-судинної системи та системи гемопоезу.

• Залізодефіцитна анемія ( може бути спричинена внаслідок хронічних запальних процесів, порушення всмоктування нутрієнтів , у пацієнтів з кровохарканням)
• атеросклероз 
• інфаркт міокарда 

*Фактори та механізми ризику включають хронічне запалення, CFRD, хронічну хворобу нирок, легеневу гіпертензію та cor pulmonale (у тих, хто має прогресуючу хворобу легенів), і, можливо, CFTR-опосередковану ендотеліальну дисфункцію. Оскільки терапія модулятором CFTR збільшує очікувану тривалість життя, сприяє збільшенню ваги та зменшує втрату солі, догляд повинен включати заходи для запобігання та лікування ожиріння, гіпертонії та дисліпідемії.

Витончення кісток (остеопороз). Люди з муковісцидозом мають вищий ризик розвитку остеопорозу. Вони також можуть відчувати біль у суглобах, артрит і біль у м’язах.

Електролітний дисбаланс і зневоднення. Через те, що люди з муковісцидозом можуть мати порушений баланс мінеральних речовин у їхній крові, вони схильні до зневоднення, особливо під час фізичних вправ або в жарку погоду. Ознаки та симптоми включають прискорене серцебиття, втому, слабкість і низький артеріальний тиск.

Проблеми з психічним здоров’ям. Боротьба з хронічною хворобою, яка не має лікування, може викликати страх, депресію та тривогу.

Диференційний діагноз :

Симптоми наступних захворювань можуть імітувати симптоми CF:

• Первинні імунологічні порушення, включаючи тяжкий комбінований імунодефіцит і загальний варіабельний імунодефіцит, можуть проявлятися при рецидивуючих синусо-легеневих інфекціях, подібних до CF. 
• Первинна циліарна дискінезія також спричиняє рецидивуючі синусо-легеневі інфекції, а також чоловіче безпліддя. Пацієнти також схильні до рецидивів середнього отиту, і 50% мають situs inversus
• Синдром Швахмана-Даймонда може викликати недостатність підшлункової залози, але зустрічається значно рідше, ніж CF. Захворювання пов’язане з хронічними або рецидивуючими гематологічними аномаліями. 
• Окремо розглядаються причини бронхоектазів у дітей, не пов’язані з МВ. 

захворювань печінки та легенів залежно від варіанту. 

• Дефіцит плазміногену може спричинити респіраторні симптоми та поліпоз носа, подібний до CF. 

Підходи до лікування.

Лікування мукавісцидозу ділиться на кілька блоків:

• Лікування модуляторами CFTR
• Лікування та профілактика бронхо-легеневих захворювань
• Антибіотикотерапія при інфекції дихальних шляхів
• Додаткове споживання вітамінів у пропорційно збільшених дозах.

Модулятори трансмембранного регулятора провідності муковісцидозу (CFTR) — це клас препаратів, які діють шляхом покращення виробництва, внутрішньоклітинної обробки та/або функції дефектного білка CFTR. Ці препарати являють собою надзвичайний прогрес у лікуванні муковісцидозу (МВ), оскільки вони спрямовані на виробництво або покращення функції зміненого білка CFTR. Найбільш широко використовуваним затвердженим модулятором є потрійна комбінація елексакафтор-тезакафтор-івакафтор (ETI). Інші затверджені модулятори включають монотерапію івакафтором і подвійні комбінації тезакафтор-івакафтор і люмакафтор-івакафтор. Їх показання та ефективність залежать від мутацій гена CFTR у конкретного пацієнта

Основні принципи лікування дихальних шляхів: 

Терапія очищення дихальних шляхів

Інгаляційна ДНКаза: ДНКаза та/або гіпертонічний розчин рекомендовані для пацієнтів з помірним або важким захворюванням легенів, у тому числі ті, хто перебуває на HEMT (HEMT: highly effective CFTR modulator therapy (eg, elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor) високоефективна модуляторна терапія CFTR) та пацієнти, які не отримують HEMT.

ДНКазу зазвичай вводять один раз на день, а гіпертонічний розчин двічі на день.

Перед кожним лікуванням призначайте бронходилататор короткої дії.

Фізіотерапія для очищення дихальних шляхів (фізіотерапія грудної клітки)

Всім пацієнтім, у яких виділяється мокротиння, двічі на день.

Інгаляційний агоніст бета-2 адренергічних рецепторів

Отримують усі пацієнти перед кожною дозою інгаляційних антибіотиків, ДНКази, гіпертонічного розчину або сеансу терапії очищення дихальних шляхів.

Як засіб порятунку при гострих симптомах у пацієнтів з ознаками або симптомами гіперреактивності дихальних шляхів.

Додатково терапія антибіотиками та НПЗП визначається відповідно до наявних симптомів.

Відповідно до останніх досліджень рекомендоване постійне лікування циклічними інгаляційними антибіотиками лише для пацієнтів із ПІДТВЕРДЖЕНОЮ хронічною інфекцією P. Aeruginosa. Лікування інгаляційними антибіотиками продовжується після початку застосування високоефективних модуляторів трансмембранної провідності CF (CFTR) в осіб з хронічною інфекцією P. aeruginosa в анамнезі, оскільки ерадикація P. aeruginosa рідко відбувається після терапії модуляторами, незважаючи на пов’язане з цим покращення легеневого статусу. Тривалі інгаляційні антибіотики не збільшують ризик зараження додатковими бактеріальними збудниками або полірезистентною P. aeruginosa 

Профілактика інфекції

Щеплення, які мають отримати всі пацієнти:

• Щорічна вакцина проти грипу.
• Пневмококова вакцина з PCV13 (або PCV15) і PPSV23, залежно від віку та статусу попередньої імунізації 
• Усі інші стандартні дитячі вакцини.
• Вакцини проти COVID-19 відповідно до рекомендацій CDC.